1. 预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病

在中国境内完成的一项随机、双盲、对照的 III 期保护效力临床试验中，共入组 10000 例 15-65 岁 TB-PPD 皮肤试验结果强阳性（硬结平均直径 ≥ 15 mm 或局部出现水泡、坏死），且经 X 线胸片检查排除活动性肺结核的受试者，其中分别有 4998 和 4996 例至少注射了 1 剂本品和安慰剂。进入有效性分析 FAS 数据集试验组 4698 例（93.96%），对照组 4730 例（94.60%）。首次给药后第 6、12、24、30 个月对所有受试者进行临床终点事件访视，每次访视均拍摄胸部 X 光片，并按照肺结核诊断标准对观察期间发生的疑似结核病例采痰涂片/培养检查结核杆菌。FAS 数据集包括所有遵循意向性分析原则，进入随机化、注射至少 1 剂本品，且入组时未发生结核病例的所有受试者。

1.1 保护效力

依据《肺结核诊断标准（WS288-2008）》的结核病病例定义，间隔 2 周给药 1 次，全程给药 6 次后本品预防新发结核病的保护效力见表 1。表 1. 新发病例的发病密度和保护率（FAS 集）试验组对照组保护率（95% CI）发病数人年数发病密度（95% CI）发病数人年数发病密度（95% CI）新发结核病例288847.80.316（0.219，0.458）538847.60.599（0.458，0.784）47.2（16.5，66.6）病原学确诊病例78858.80.079（0.038，0.166）88878.50.090（0.045，0.180）12.3（-141.8，68.2）痰涂片或痰培养阳性78858.80.079（0.038，0.166）88878.50.090（0.045，0.180）12.3（-141.8，68.2）临床诊断病例218852.70.237（0.155，0.364）458855.20.508（0.379，0.681）53.3（21.6，72.2）新发菌阴病例218852.70.237（0.155，0.364）458855.20.508（0.379，0.681）53.3（21.6，72.2）全屏查看表格鉴于肺结核诊断标准于 2017 年进行更新，涉及将分子生物学检测纳入确诊病例标准、调整结核菌素试验标准等改变。按照新的诊断标准，预防新发结核病的保护效力见表 2。表 2. 新发病例的发病密度和保护率（FAS 集）试验组对照组保护率（95% CI）发病数人年数发病密度（95% CI）发病数人年数发病密度（95% CI）新发结核病例298846.30.328（0.228，0.472）648838.20.724（0.567，0.925）54.7（29.8，70.8）病原学确诊病例88858.30.090（0.045，0.181）168872.20.180（0.110，0.294）49.9（-17.0，78.6）痰涂片或痰培养阳性18858.30.079（0.038，0.166）88878.50.090（0.045，0.180）12.3（-141.8，68.2）核酸检测阳性78863.20.011（0.002，0.080）88879.80.090（0.045，0.180）87.5（-0.1，98.4）临床诊断病例218851.70.237（0.155，0.364）488852.10.542（0.409，0.720）56.2（26.9，73.8）新发菌阴病例218851.70.237（0.155，0.364）488852.10.542（0.409，0.720）56.2（26.9，73.8）全屏查看表格1.2 免疫原性

本品进行了免疫原性和免疫机制的探索性研究。900 例受试者分别于首次给药前和全程给药后 1 个月采集静脉血检测血清中 IgG 抗体水平；其中 60 例受试者同时采集抗凝静脉血进行分别针对特异性γ-IFN 水平的酶联免疫法（ELISA）和酶联斑点免疫法（ELISPOT）的检测。

研究结果显示给药后试验组 lgG 总抗体阳性率和抗体水平均高于对照组，且具有统计学差异，但给药 3 次与给药 6 次两组未见统计学差异；ELISPOT 法检测结果显示，给药后试验组γ-IFN 阳性率高于对照组，未体现统计学差异。ELISA 法检测结果显示，给药后试验组和对照组γ-IFN 阳性率均无显著性差异；有关本品的免疫机制与免疫学评价方法将在后续进一步深入研究。

2. 用于结核病化疗的联合治疗

在中国境内完成的一项配对随机、对照的 II 期临床试验中，共入组 568 例 18-65 岁经痰结核分枝杆菌检查阳性（直接涂片或集菌法或培养法，连续 3 次至少一次阳性）而确诊的初治、复治或难治活动性肺结核患者。

380 例初治肺结核患者中，试验组 171 例接受 4 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 171 例接受 6 个月化疗疗程治疗，开放治疗组（未配对）38 例接受 4 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗；

98 例复治肺结核病例中试验组 37 例接受 6 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 37 例接受 6 个月化疗疗程治疗，开放治疗组（未配对）24 例前 3 个月只行化疗，后 6 个月接受化疗和本品联合治疗；

90 例难治肺结核病例中试验组 28 例接受 6 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 28 例接受 6 个月化疗疗程治疗；开放治疗组（未配对）34 例前 3 个月只行化疗，后 6 个月接受化疗和本品联合治疗。

以上入组病例在治疗开始后第 1、3、5 个月末胸透 1 次（病灶明显恶化者摄胸片）。治疗开始前及治疗开始后第 2、4、6 月末、疗程结束后 1 个月拍摄胸部 X 光片。

2.1 临床有效性

2.1.1 342 例初治肺结核病例的联合治疗效果见表 3、表 4。结果表明，试验组在本品治疗 1 个月和 2 个月后痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率均显著高于对照组，P＜0.001；开放治疗组的痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率与试验组比较，无显著差别（P>0.05），但显著高于对照组（P＜0.01）。治疗 6 个月后，各组总有效率无显著差异，各组空洞关闭率无显著差异（P>0.05）。表 3. 初治肺结核患者中试验组、对照组及开放治疗组有效性-痰菌阴转情况治疗月份痰菌阴转情况痰菌涂片阴转率痰菌培养阴转率试验组（n = 162）对照组（n = 167）开放治疗组（n = 33）试验组（n = 158）对照组（n = 159）开放治疗组（n = 36）1 月60（37.0%）30（18.0%）8（24.2%）74（46.8%）32（20.1%）15（41.7%）2 月128（79.0%）89（53.3%）24（72.4%）136（86.0%）109（68.6%）29（80.6%）3 月150（92.6%）147（88.0%）31（93.9%）148（93.7%）147（92.5%）34（94.4%）4 月152（93.8%）161（96.4%）32（97.0%）150（94.9%）156（98.1%）36（100.0%）5 月156（96.2%）162（97.0%）33（100.0%）156（98.7%）157（98.7%）36（100.0%）6 月159（98.1%）164（98.2%）33（100.0%）158（100.0%）157（98.7%）36（100.0%）全屏查看表格表 4. 初治肺结核病例中试验组、对照组及开放治疗组有效性-病灶变化情况分组病灶变化情况（吸收率）总有效率吸收率空洞关闭率试验组144/171（84.2%）82/97（84.5%）168/171（98.2%）对照组153/171（89.5%）65/85（76.5%）169/171（98.8%）开放治疗组26/38（68.4%）17/19（895%）38/38（100.0%）全屏查看表格注：病灶变化情况（吸收率）统计为病灶出现全吸、显吸及吸收的情况。2.1.2 对 98 例复治肺结核病例的联合治疗效果见表 5、表 6。治疗后 3 个月，试验组痰菌涂片阴转率和培养阴转率均高于对照组，开放治疗组痰菌阴转情况与试验组相似。治疗结束后，试验组和对照组的吸收率（包括全吸、显吸、吸收的总和）相同，其中试验组病灶完全吸收率为 18.9%、对照组为 5.4%，试验组优于对照组。试验组总有效率高于对照组。表 5. 复治肺结核病例中试验组和对照组有效性指标-痰菌阴转情况治疗月份痰菌阴转情况痰菌涂片阴转率痰菌培养阴转率试验组（n = 36）对照组（n = 37）开放治疗组（n = 19）试验组（n = 25）对照组（n = 29）开放治疗组（n = 24）1 月8（22.2%）6（16.2%）-6（24.0%）6（20.1%）-2 月24（66.7%）15（40.5%）-7（28.0%）9（31.0%）-3 月27（75.0%）20（54.1%）5（26.3%）16（64.0%）13（44.8%）3（12.5%）4 月34（94.49%）34（91.9%）13（68.4%）18（72.0%）18（62.19%）6（25.0%）5 月36（100.0%）36（97.3%）11（57.9%）24（96.0%）26（89.7%）12（50.0%）6 月36（100.0%）36（97.3%）14（73.7%）24（96.0%）27（93.1%）18（75.0%）7 月--16（84.2%）--22（91.7%）8 月--16（84.2%）--22（91.7%）9 月--16（84.2%）--22（91.7%）全屏查看表格表 6. 复治肺结核病例中试验组、对照组和开放治疗组有效性指标分组病灶变化情况（吸收率）总有效率吸收率空洞关闭率试验组36/37（97.3%）12/33（36.49%）37/37（100.0%）对照组36/37（97.3%）6/26（23.0%）32/37（86.5%）开放治疗组20/24（83.39%）9/14（64.39%）20/24（83.3%）全屏查看表格注：病灶变化情况（吸收率）统计为病灶出现全吸、显吸及吸收的。2.1.3 对 90 例难治肺结核病例的联合治疗效果见表 7、表 8。开始治疗后，试验组的痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率均高于对照组（P<0.05）；开放治疗组痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率逐月提高，治疗 9 个月后痰菌阴转率分别达到 44.1% 和 41.2%。治疗结束后，试验组空洞关闭率、病灶吸收率及总有效率均高于对照组（P<0.05）；开放治疗组与试验组比较，空洞关闭率、病灶吸收率及总有效率无显著差别（P>0.05）。表 7. 难治肺结核患者中试验组、对照组有效性-痰菌阴转情况治疗月份痰菌阴转情况痰菌涂片阴转率痰菌培养阴转率试验组（n = 36）对照组（n = 37）开放治疗组（n = 19）试验组（n = 25）对照组（n = 29）开放治疗组（n = 24）1 月3（10.7%）0（0.0%）-4（14.3%）2（7.1%）-2 月5（17.9%）2（7.1%）-9（32.1%）2（7.1%）-3 月10（35.7%）4（14.3%）1（2.9%）11（39.3%）3（10.7%）1（2.9%）4 月9（32.1%）5（17.9%）4（11.8%）11（39.3%）5（17.9%）1（2.9%）5 月12（42.9%）6（21.4%）6（17.6%）13（46.49%）5（17.9%）1（2.9%）6 月12（42.9%）6（21.4%）4（11.8%）13（46.4%）5（17.9%）3（8.8%）7 月--5（14.7%）--7（20.6%）8 月--12（35.3%）--14（41.2%）9 月--15（44.1%）--14（41.2%）全屏查看表格表 8. 难治肺结核病例中试验组、对照组和开放治疗组有效性指标分组病灶变化情况（吸收率）总有效率吸收率空洞关闭率试验组22/28（78.69%）10/39（25.6%）15/28（53.6%）对照组14/28（50.0%）-3/133/28（10.7%）开放治疗组22/34（64.7%）8/28（28.6%）14/34（41.2%）全屏查看表格注：对照组无一空洞关闭，疗程进行到 4 个月时增加 2 个，6 个月时增加 1 个，共计 3 个。

病灶变化情况（吸收率）统计为病灶出现全吸、显吸及吸收的情况。2.2 免疫原性

本试验进行了免疫原性和免疫机制的探索性研究。568 例活动性肺结核中，其中 63 例初治肺结核病例（试验组 32 例和对照组 31 例），24 例复治肺结核病例（开放治疗组），86 例难治肺结核病例（试验组 26 例、对照组 26 例和开放治疗组 34 例）完成治疗前、治疗后 6 个月 T 细胞亚群测定。

研究结果表明，初治肺结核中患者接受本品 6 个月的联合治疗后，试验组肺结核患者治疗后 CD3 及 CD4 较治疗前显著升高（P<0.05）、CD8 较治疗前显著降低（P<0.001）、CD4/CD8 比值显著升高（P<0.001），对照组 T 细胞亚群的变化与试验组近似，试验组与对照组之间无显著性差别（P>0.05）。复治性肺结核患者接受本品 6 个月的联合治疗后，各类型肺结核患者试验组治疗后 CD3 及 CD4 较治疗前升高、CD8 较治疗前降低、CD4/CD8 比值治疗后升高，治疗前后差别显著（P<0.001）；在联合用药组和对照组间治疗前后抗结核抗体无显著性差别（P>0.05）。难治性肺结核患者联合用药组 T 细胞亚群 CD3 及 CD4 较治疗前显著升高（P<0.001）、CD8 较治疗前显著降低（P<0.001）、CD4/CD8 比值显著升高（P<0.001），联合用药组与对照组间 CD3 及 CD4、CD8、CD4/CD8 比值三项指标均差别显著（P<0.001）。